楞次定律 爱情:遗传性腹腔疾病
子宫内膜异位症(endometriosis,EMT) 是当今育龄妇女一种多发病,严重影响年轻妇女的身心健康,发病率逐渐增多,临床症状不典型,时期诊断困难,目前只能靠腹腔镜确诊,但它具有创伤性,而且费用高,为寻求简便、易行、无损伤诊断方法已是当务之急。 1982年Mathur首次在EMT患者血清中检测到特异性EMAB,1991年WILL等发现EMT患者IgGF(ab)能与子宫内膜抗原反应,而患者IgGFC段及正常妇女IgG(ab),不能与子宫内膜抗原结合,以后不少学者发现,EMT患者在位内膜及异位内膜均可作为自身抗原刺激机体在血液,腹水中产生能与特定分子量EMAG结合相应的抗体。其主要成分是IgG。但其EMAB为多克隆性,能与多种特定分子量EMAG结合,因特异性有限,故而需进一步找出EMT患者真正的特异的EMAG后用于论断EMT才有真正价值,为能解决这么多EMT患者的早期论断,寻求简便、易行、无创性的方法而立项研究。 本课题属临床应用基础及应用研究。主要对三种免疫方法测定子宫内膜IgG抗体及CA125在EMT临床诊治中价值进行探讨。并对新创建用EMT患者在位内膜为抗原片检测血清中抗子宫内膜IgG抗体的间接免疫荧光方法及价值进行介绍。 本课题的研究首次提出用EMT患者在位内膜为抗原片检测被检者血清子宫内膜IgG抗体的间接免疫荧光片可做为临床对EMT简便、无创早期诊断的手段。因本法用EMT在位内膜组织作抗原,能较好保留其组织抗原体及特异性。同时可用半定量法检测出抗体的滴度及几何均值,使结果可靠、准确。其结果敏感性87。6%,特异性98。1%,临床符合率达93。4%。这种新创的间接免疫荧光法为EMT的研究及简便、快捷、无创性的早期诊断提供了可行性,就这一方面研究,目前国内外尚未见相同类似报告。此法具有独创性和先进性,并且有实用价值属国内先进水平。 该理论的提出为进一步纯化EMT患者在位内膜特异性抗原体并克隆抗体、制备ELISA药盒,而更广泛地应用临床做为无创性早期诊断EMT的方法,提供了理论依据,如该研究能进一步发展和完善,将会产生很好的经济和社会效益。此法特别适用于广大基层医院。
自1986年以来,全世界每两年举办一次国际性子宫内膜异位症学
术会议。对一个病的如此关注,显示了该病的普遍重要性。
子宫内膜异位症(简称内异症)在生育年龄妇女中有10%左右的
发病率,且有明显上升趋势,成为一种“现代病”。病人中80%有明
显的痛经,50%合并不育,严重地影响中青年妇女的健康和生活质量。
除非极少数的恶变,内异症基本上是个良性疾病,我们甚至还没
有发现异位内膜与子宫在位内膜有什么组织形态上的差异。但它引起
的病变和症状却如此明显,可以说是个“让你痛苦,折磨你,又不让
你死的精灵”。
内异症有与子宫内膜相同的腺体和间质,但它有很强的细胞增殖、
浸润和复发性,其病变广泛、形态多样,很有恶性肿瘤的临床行为,
故称之为“良性癌”,成为难治之症。更重要的是,尽管现今的研究
日渐深入,但对其发病机制尚无清楚解释,治疗结果亦未臻理想。
一般的或经典的内异症的定义是子宫内膜在子宫腔被覆面以外的
地方生长。实际上,子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象,
或者说经血的逆流是个普遍的“事件”,可达70%~90%。所以,新
的内异症的定义是当异位的内膜种植、侵袭到“异地”,发生复周期
性出血,引起病变进展并出现症状,方能称之为子宫内膜异位症。
发病机制扑朔迷离
子宫内膜异位症是个令人迷惑不解的疾病,在1998年第6届世界
子宫内膜异位症学术会议上,学者们提出:
●内异症是个遗传性疾病。
●内异症是个免疫性疾病。
●内异症是个炎症性疾病。
●内异症是个由于出血引起的疾病。
●内异症是个器官依赖性疾病。
●内异症是个激素依赖性疾病。
如此繁多的排列正表明我们对其认识不清,或者说它是多因素形
成的疾病。
内异症发病学说纷纭,但仍以经血倒流、种植和体腔上皮化生学
说为主导理论,关键在于科学解释、模型建立及临床循证。虽说此病
经血的逆流很普遍,甚至种植亦不少见,但因何得以生长、出血,发
生病变呢?
从免疫理论而言,月经作为盆腔的“入侵者”,内异症乃为“宿
主”(病人)的反应,而经血逆流、种植,则要具备四个基本条件方
可确立。尽管现已有明确临床和病理组织学证实这种经血逆流、种植
的学说,但问题在于为什么有的经血能够导致内异症,而有的则不致
病。
内异症的形成可以概括为“三部曲”,即黏附-侵袭-血管形成,
也是这一病变进展的“轨迹”。
黏附———是异位内膜“入侵”盆腹腔及其器官组织的第一步。
黏附因子是一类存在于细胞表面,介导细胞之间相互作用的家族。一
些黏附因子使细胞间失去黏附,获得侵袭性,或有了迁徙(转移)能
力。
侵袭———主要是降解了细胞外基质,基质金属蛋白酶(MMPs)
最为重要,内异症患者之间质细胞中MMPs表达增高,或它的抑制剂下
降,促进了种植侵袭。
血管形成———血管形成是异位内膜种植后生长的必要条件。血
管内皮生长因子是促进因子,血小板反应素是血管形成抑制因子,前
者的上升与后者的下降,都使病变得以发展。
雌激素及其受体———在内异症发生中起重要作用,其反应失控
或雌激素受体升高,促使内异症发生发展,所以又称内异症为“激素
依赖性疾病”。
局部环境因素———在盆腹腔、腹腔液中,有很多生长因子、酶、
酶抑制因子及其他因子,它们可能源于残余细胞、异位内膜细胞等,
环境因素可使之在盆腹腔或身体的其他部位生长增殖。
免疫问题研究时间最长,问题最多。其基本结论,或者可以说逐
渐形成了这样的理论:从免疫效应而言,子宫是个特殊的部位,以生
殖而论,它“宽容”了胎儿,但子宫内膜则不能“分享”这种免疫耐
受。即当子宫内膜脱离子宫或进入有免疫能力的环境时,则成为免疫
进攻的对象,免疫反应以抗体产生为其特征,并以吞噬细胞等将其“
隐藏”,而使异位内膜持续存在。或因内异症者耐受下降,引起自动
免疫疾病,发生慢性炎症,并最终形成腹膜瘢痕化。在这一过程中,
黏附因子起重要作用,这些分子的“行为”在异位内膜与在位内膜是
不同的。
遗传问题研究时间最短,关注尤多。现已发现内异症的家族倾向
和集聚性,值得做流行病学调查,特别是关于基因差异已引起广泛兴
趣。用基因差异聚合酶链反应或比较性基因组合杂交法已发现内异症
患者在位内膜或异位病灶的基因差异。这揭示了:基因差异是内异症
患者和正常者在位内膜的根本差异。这是一种异位内膜与在位内膜之
间的差异,这是不同人(即患者与非患者)经血逆流或经血内膜碎片
是否在“异地”黏附、侵袭、生长的关键,由此也就成为内异症基因
治疗的理论和实验基础。
病变分布全身都有
子宫内膜异位症在身体里的分布可以说几乎无所不在,依次是:
卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱、子宫颈、输卵管、
肠壁、外阴、阴道及其他,亦有在眼视网膜、鼻腔、肺、胸膜发生内
异灶的报道。
我们通常将内异症分为腹膜型、卵巢型和深部结节型。腹膜型是
最常见的一种内异症,广泛分布在盆腹腔腹膜。卵巢型也十分常见,
可以形成卵巢子宫内膜异位囊肿,即众所周知的“巧克力囊肿”,乃
由于内异灶出血、积累了颇似巧克力汁样囊内液而得名。
深部结节型主要指在阴道直肠间隔形成的硬结节,可以有非常明
显的腰骶部痛、肛门痛或性交痛。另一个特殊的问题是子宫腺肌症,
即子宫肌层内的内异病症,但其发生表现与治疗均有特殊性,故成为
内异症的“单列式”。
从病理形态观察腹膜子宫内膜异位症,主要有三种类型:
●红色病变———腹膜呈红色病区、火焰状、血管密集,或有腺
样赘生物。这表明有丰富的血管新生,活动的腺体和间质,可以认为
是内异症的早期病变。
●棕色病变——或称黑色病变,为皱缩的黑色病灶,呈煤渣样斑
点、斑块、紫结节。此是由于内异灶反复出血,色素沉着使然为内异
症的典型病变,是进展期的改变。
●白色病变———腹膜呈白色浑浊样,腹膜缺损,瘢痕形成,腺
体和间质都很少,血管亦减少。此为愈合病变,曾称“晚期病变”,
这容易使人联想癌瘤的晚期,不妥,其实是内异症的非活动、纤维化
阶段,并不意味病情更严重。但由于血管减少,激素受体缺乏,故对
药物治疗反应不佳。
内异症病变的演进过程,往往是同一病人盆腹腔的病变混合存在,
所谓“老中青”三结合,“四世同堂”。一项有意思的研究表明,腹
膜内异症是随年龄而渐进变化的疾病,单纯丘疹样病变平均发生年龄
是21.5岁,继而是红色、黑色和白色病变,而黑色和白色病变多表现
在大龄妇女。这提示,腹膜内异症的早期病变多发生在生育年龄的始
初阶段,这之后,病变或者消失,或者发展。因此,内异症要早发现、
早治疗,才能有良好的结果。
腹腔镜检眼见为实
内异症的主要表现是疼痛和各种各样的难过:内异症患者87.7%
有痛经;71.3%有下腹痛;57.4%有全腹痛;56.2%有性交痛;42.6
%有肛门痛;39.5%有排便痛。可见,它是多么影响妇女的生活质量。
而且,内异症引起的不育可达50%,这也是患者的一个主要苦恼。
妇科检查可以摸到附件区域的包块,或者在子宫后方(子宫骶骨
韧带),阴道直肠隔有触痛结节。子宫腺肌症患者,子宫增大如球,
硬而光滑,超声波检查可以发现囊肿的部位,典型的“巧囊”可显示
子宫侧方或后方的包块,包膜粗糙,内为密集细小的光点反射或不规
则反射,其内却无明显血流。
血清CA125测定亦有参考价值,在妇科,CA125是较好的卵巢上皮
癌的肿瘤标志物。在子宫内膜癌、子宫内膜异位症、盆腹腔炎症、结
核等患者的血清中会有升高,内异症患者血清CA125通常在60~80u/
ml水平。它也是治疗追随的参考项目,若CA125过高,如超过200u/m
l,则要警惕卵巢恶性肿瘤。
虽然,根据病人痛经、不育以及检查,可以大致构成内异症的诊
断,但确诊则应该根据腹腔镜的检查,腹腔镜检可谓内异症确诊的金
标准。内异症的临床特征比较鲜明,在其发病率日渐增多的今天,女
性慢性盆腔疼痛(CPP)者,有71%是内异症,若CPP合并不育,则84
%是内异症。但引起盆腔痛,或者盆腹腔发生类似内异症(甚至更应
该说,内异症病灶类似其他病症)表现者亦有很多,如卵巢癌、盆腔
炎、结核性腹膜炎、浆液性腹膜癌、静脉淤血综合征等,都应与内异
症相鉴别。最好的鉴别手段是腹腔镜检,如仅根据临床检查,即按内
异症治疗,不仅无效,还可能造成错误治疗,或贻误病情。
没有最好只有更好
子宫内膜异位症的治疗应该达到四个目的:减轻及控制疼痛;治
疗及促进生育;减缩及去除病灶;预防及减少复发。
为此,1998年魁北克会议提出了五个“最好的治疗”:
●腹腔镜是最好的治疗。
●卵巢抑制是最好的治疗。
●“三阶段”治疗是最好的治疗。
●妊娠是最好的治疗。
●助孕技术是最好的治疗。
其实,很难说哪一项是最好的,要根据病人情况选择更好的,即
考虑到病人的年龄、症状程度、病变轻重、婚姻及妊娠希望和过去的
治疗状况综合分析,做到治疗的个体化。
对于内异症的治疗选择,手术、腹腔镜检或开腹都是必要的,首
先要进行的。它可以明确病变,明确程度、类型、活动状况,而进行
切除则可破坏或减灭病变、分离粘连、既有助于妊娠,又可减轻症状,
从而减少或预防复发。结合病人的年龄、症状和生育要求,以及内异
症的部位、分期和病变的活动性,和病人的内分泌、生育功能等指标,
手术的方式和范围可分为三种:即保守性手术(保留生育功能);半
根治性手术(保留卵巢功能);根治性手术。
尽管手术有很好的治疗效果,但亦有相当的复发机会,特别是保
守性及半根治性手术后,所以术后药物治疗是非常必要的。
所谓“三阶段”或“三期”治疗是指经历:手术(腹腔镜或开腹
)→药物(术后6个月)→腹腔镜手术(探查及处理)。一项报告分
析,在活动性病变期,其复发率、复发间隔在“三期”治疗组均有改
善,而在非活动性病变,则未从上述治疗中获得好处。
药物治疗是要达到卵巢抑制或“假孕”、“假绝经”,现今常用
的药物是孕激素、丹那唑、内美通(孕三烯酮)和促性腺激素释放素
激动剂等。这种激动剂的作用机制是通过下调垂体促性腺激素的分泌,
进而抑制卵巢对雌、孕激素的释放,造成体内低雌激素状态,起到药
物暂时性“去势”作用,使异位内膜萎缩而达到治疗目的。现已明确
证明此药是有效而安全的。但此药应用的最大问题是体内低雌激素引
起的更年期症状,如潮热、出汗、阴道干涩、烦躁、抑郁及骨丢失、
关节痛等。为改善用药者的症状,消除副反应,现今的处理方法是同
时补充雌激素,即“反向添加”治疗。这个合适的雌激素剂量叫作“
窗口”或“限界”剂量。“反向添加”除可明显改善症状外,骨密度
的下降也会减少。一组研究表明,给予反向添加者骨密度下降仅为1
~2%,而对照组则有4%发生骨丢失。也有学者提出用药“两步法”:
即先用较大剂量,使患者体内雌激素降至30~50pg/ml的“窗口”水
平,再以小剂量的促性腺激素释放素激动剂维持。这种监测雌激素水
平,维持适宜剂量的用药方法是值得推崇的。
妊娠不仅是年轻患者的主要求治目的,妊娠本身也是对内异症的
最好治疗。所以,助孕技术应列入内异症治疗的方案之中。治疗先从
促排卵、宫腔内精子注射开始,若未能成功,或病情重,则考虑“试
管婴儿”。
“内异”恶变“巧囊”破裂
这是两个内异症的特别问题,它们两者没有联系。
我们曾反复陈述内异症是个良性病变,迄今的研究都几乎没有发
现异位的内膜与在位的内膜有什么组织形态上的差异。一言以蔽之,
异位灶细胞不是癌细胞。但确有极少数子宫内膜异位症可以恶变,但
这只有1.0%,主要是卵巢子宫内膜异位囊肿。我们很难预测或早期
发现恶变,但以下几种情况当应提高警惕:
●有内异症病史的妇女绝经后出现盆腔肿块。
●卵巢子宫内膜异位囊肿直径>10cm,或有明显增大趋势。
●血清CA125>200u/ml。
●影像检查发现囊肿内有实质性结构或乳头(妇科医生应有在手
术中将切下肿物检视的习惯,注意囊肿有无实性部分或内外生乳头,
必要时送冰冻切片检查)。
●病人的疼痛节律发生改变,如不仅仅在月经期。
卵巢巧克力囊肿破裂是一种新型的妇科急腹症,这是由于“巧囊”
内液积存过多,使囊壁破裂、囊液外溢形成“化学”刺激而引发急性
腹痛。常见的妇科急腹症是宫外孕、黄体破裂、卵巢囊肿扭转等。由
于内异症患病率的增加,“巧囊”破裂作为一种新型急腹症正加入了
这一行列。若一经确诊,应当手术,腹腔镜手术乃为明智选择。
子宫内膜异位症面临的问题很多,不仅发病机制仍然是个谜,就
是临床处理也还未臻完善。据澳大利亚一个内异症治疗中心报告:10
%的妇女患内异症;30%的IVF是内异症病人;内异症病人至少延迟6
年才去医治;多数病人于手术或药物治疗后复发;多数病人缺乏治疗
计划。我想,我国的情况大抵如此或更有逊哉。
内异症不是一次手术或几个月药物治疗便可“完事大吉”的,在
某种意义上,其也像糖尿病、哮喘等疾病一样,需要较长时间的医患
配合、追随、咨询与指导,才能保证好的治疗结果和维护妇女的健康。
因此,要增加公众注意,加强对妇女的医学科学普及,建立多方位队
伍,为每位病人制定治疗计划。还有对内异症研究的支持。
子宫内膜异位症是个常见的、发病率越来越高的疾病,临床诊断
似乎并不困难。正因为如此,未能达到确切诊断,而又接受治疗的病
人会逐渐增多——这预示着一种危险。
我们不主张对怀疑为内异症者进行“试验性”治疗,如给予卵巢
抑制的各种药物,更不主张较长时间地给予这种治疗,这可能掩盖或
贻误病情。腹腔镜检可提供诊断的金标准,如果有了附件包块,即使
没有腹腔镜,开腹手术也是正确的。
现在讲究循证医学,无论是诊断还是治疗结果与结论,都要以证
据为基础。否则,可能应了那句话:
很多很多聪明的医生在治疗痛苦的人;
很多很多聪明的医生治愈了没有病的人。